Um viciado em ópio perde-se na selva; homens fazem guerra a um império de mutantes; um jovem e belo pirata confronta-se com a sua execução; e a população mundial está infetada por uma epidemia radioativa. Estas histórias ligam-se através de uma narrativa maior de mutilação e caos.

A ação desenvolve-se em dois planos, fazendo-nos navegar entre o século XVIII, em que a atuação de um grupo de piratas se rege pelos «Artigos» do capitão James Mission (que antecederam em cem anos os princípios da Revolução Francesa), e o século XX, em que um detetive investiga o desaparecimento e a morte ritual de um rapaz.

Em Cidades da Noite Vermelha, William S. Burroughs satiriza duramente as sociedades modernas, através de uma história de sexo, drogas, doença e aventura.